美国总统提出的2027财年预算草案显示，美国国家航空航天局的开支将面临大幅削减。白宫要求对美国国家航空航天局整体预算削减23%，其中科学部门的资金将减少约36亿美元，这意味着约40个项目可能被取消。这一决定正值“阿尔忒米斯二号”任务进行之际，引发关注，因为该任务是五十多年来首次有宇航员绕月飞行，此次任务的宇航员分别为三名美国人和一名加拿大人，他们是自1972年阿波罗17号以来首批飞向月球的宇航员。
“阿尔忒弥斯二号”任务的四名宇航员正搭乘“猎户座”飞船向月球进发，他们将飞向人类在太空中曾达到的最远距离。
飞船从佛罗里达发射，发射约26小时后，宇航员开始在太空的第一天活动。他们测试了“猎户座”的相机和操控系统，并处理了小型厕所故障及电子邮件问题。飞船最初进入高度椭圆轨道，一端距地球约43000英里，另一端约100英里。在该轨道上，宇航员执行了关键推进器点火操作——地月转移点火，将飞船甩出地球轨道，进入前往月球的轨迹。该操作于美国东部时间周四晚7点49分完成，这是任务中最后一次主要推进器点火，此后飞船将基本受轨道力学控制运行。
任务指挥官里德·怀斯曼在推进器点火前，在距离地球约40000英里的位置测试相机。他看到地球像一个逐渐缩小的发光球体，并表示在这种距离拍摄时很难调整曝光。他将拍摄地球的体验比作“在自家后院试图拍月亮的感觉”。在发射初期，怀斯曼还遇到一次电子邮件技术故障，但在任务控制中心帮助下迅速解决。
飞行中，宇航员使用GoPro、iPhone及长期在国际空间站使用的专业尼康相机进行拍摄。美国国家航空航天局官员表示，配备iPhone是局长贾里德·艾萨克曼任期内的决定，他本人曾两次搭乘私营SpaceX“龙”飞船任务并使用这些设备。虽然目前机组拍摄的图像尚未全部公开，但预计在任务高潮阶段，包括著名的“地出”照片在内的多张照片将发布。
推进器点火后，飞船按计划进入通往月球的轨道。预计到任务第六天，宇航员将达到距地球约252000英里的最远点，这是人类历史上飞行的最远距离。届时，地球在月球背面阴影之外看起来不会比篮球大。
任务期间，宇航员还处理了厕所故障。宇航员克里斯蒂娜·科赫报告厕所隔间红色警示灯闪烁，显示出现问题。美国国家航空航天局工程师在近距离操作测试后进行了修复。在国际空间站和“猎户座”上，宇航员使用价值2400万美元的通用废物管理系统，通过吸力收集废物，将尿液回收为水，并密封固体废物最终抛入太空。厕所设计包括专用漏斗和软管用于排尿，以及座位用于排便，可同时使用，体现女性宇航员需求。相比阿波罗时代的简易袋子，“猎户座”厕所更接近传统设计，并通过小门与舱内其他部分隔开。加拿大宇航员杰里米·汉森表示，这里是任务中唯一可以短暂独处的空间。
周五，美国国家航空航天局发布了机组的首批下传图像，这是五十多年来首次宇航员绕月拍摄的照片。怀斯曼拍摄的第一张照片显示地球弯曲的一角，第二张照片显示整个地球，海洋上方环绕着旋转的白色云雾，甚至可见绿色极光。美国国家航空航天局探索系统负责人拉基莎·霍金斯表示，任务进展顺利，并称照片中除四名宇航员外，代表了全体人类。
截至周五下午，机组距离地球超过110000英里，正快速接近月球，尚需飞行约150000英里，预计周一抵达目的地。宇航员将在“猎户座”飞船中绕月飞行，然后掉头返回地球，不作停留。他们在周四晚点火启动主引擎，确保飞船进入预定航线。调整飞船位置后，整个地球及北极光出现在舱窗中，怀斯曼称这是“最壮观的瞬间，让我们四个人都停下了动作”。